Höfundur / 1,2 Hu Rong 1 Hol tromma Trommusöngur Xuezhi fyrir 1 tónleikaferðina Jinsong 1 – The new 1, 2
【Ágrip】 Bórsílíkatgler er mikið notað umbúðaefni og lausnarílát í lyfjaiðnaðinum.Þrátt fyrir að það hafi einkenni mikillar viðnáms, svo sem slétt, tæringarþol og slitþol, geta málmjónir og síanólhópar sem eru í bórsílíkatgleri samt haft samskipti við lyf.Við greiningu á efnafræðilegum lyfjum með hágæða vökvaskiljun (HPLC) er dæmigerða hettuglasið með inndælingu bórsílíkatgler.Með því að rannsaka áhrif HPLC glerhettuglasa af þremur vörumerkjum á stöðugleika solifenacin succinats sem er veikt basískt efnasamband, kom í ljós að aðsog að basísku lyfjunum var í glerhettuglösunum sem framleidd eru af mismunandi framleiðendum.Aðsogið var aðallega af völdum víxlverkunar prótónabundinna amínóa og sundrandi síanólhóps og nærvera súksínats stuðlaði að því.Að bæta við saltsýru gæti frásogað lyfið eða að bæta við viðeigandi hlutfalli af lífrænum leysum gæti komið í veg fyrir aðsog.Tilgangur þessarar greinar er að minna lyfjaprófunarfyrirtæki á að gefa gaum að samspili basískra lyfja og glers og draga úr gagnafrávikum og rannsóknarvinnu á frávikum af völdum skorts á þekkingu á aðsogseiginleikum glerflöskur í ferli lyfjagreiningar.
Lykilorð: Solifenacin succinat, amínóhópur, HPLC gler hettuglös, adsorb
Gler sem umbúðaefni hefur kosti sléttleika, auðvelt brotthvarfs og tæringarþols.Tæringu, slitþol, rúmmálsstöðugleiki og aðrir kostir, svo það er mikið notað í lyfjafræðilegri notkun.Lyfjagler er skipt í natríumkalsíumgler og bórsílíkatgler, eftir mismunandi íhlutum sem það inniheldur.Meðal þeirra, gos lime gler inniheldur 71% ~ 75% SiO2, 12% ~ 15% Na2O, 10% ~ 15% CaO;bórsílíkatgler inniheldur 70%~80% SiO2, 7%~13%B2O3, 4%~6% Na2O og K2O og 2%~4% Al2O3.Bórsílíkatgler hefur framúrskarandi efnaþol vegna notkunar B2O3 í stað mest Na2O og CaO
Vegna vísindalegs eðlis var það valið sem aðalílát fyrir fljótandi lyfið.Hins vegar getur bórSílíkongler, jafnvel með mikla mótstöðu, haft samskipti við lyf. Það eru fjórar algengar viðbragðsaðferðir sem hér segir [1]:
1)Jónaskipti: Na+, K+, Ba2+, Ca2+ í glerinu gangast undir jónaskipti með H3O+ í lausninni og það verður hvarf á milli skiptu jónanna og lyfsins;
2) Glerupplausn: Fosfat, oxalat, sítrat og tartrat mun flýta fyrir upplausn glers og valda kísilíðum.og Al3+ losnar í lausn;
3)Tæring: EDTA sem er til staðar í lyfjalausninni (EDTA) getur flætt saman við tvígildar jónir eða þrígildar jónir í glerinu
4) Aðsog: Það er brotið Si-O tengi á gleryfirborðinu, sem getur aðsogað H+
Myndun OH- getur myndað vetnistengi við ákveðna hópa í lyfinu, sem leiðir til þess að lyfið aðsogast á gleryfirborðið.
Flest efni innihalda veikburða amínhópa. Þegar efnafræðileg lyf eru greind með hágæða vökvaskiljun (HPLC), mun almennt notaða HPLC sjálfssýnisglasið sem er úr bórsílíkatgleri og tilvist SiO- á gleryfirborðinu hafa samskipti við prótónaðan amínhóp. , leyfa þéttleika lyfsins minnkar, greiningarniðurstöðurnar verða ónákvæmar og rannsóknarstofu OOS (Out of Specification).Í þessari skýrslu er veika grunnlyfið (pKa er 8,88[2]) solifenacin succinat (byggingarformúlan er sýnd á mynd 1) notað sem rannsóknarhlutur, og áhrif nokkurra gulbrúnt bórsílíkatglersprautuglass á markaðinn á lyfjagreiningu. er rannsakað., og út frá greiningarsjónarmiði að finna lausn á aðsog slíkra lyfja á gler.
1.Prófhluti
1.1 Efni og búnaður til tilrauna
1.1.1 Búnaður: Agilent hár skilvirkni með UV skynjari
Vökvaskiljun
1.1.2 Tilraunaefni: Solifenacin succinate API var framleitt af Alembic
Pharmaceuticals Ltd. (Indland).Solifenacin staðall (99,9% hreinleiki) var keyptur frá USP.ARgrade kalíum tvíhýdrógen fosfat, tríetýlamín og fosfórsýra voru keypt frá China Xilong Technology Co., Ltd. Metanól og asetónítríl (bæði HPLC bekk) voru keypt frá Sibaiquan Chemical Co., Ltd. Pólýprópýlen (PP) flöskur voru keyptar frá ThermoScientific (Bandaríkjunum). , og 2ml gulbrúnar HPLC glerflöskur voru keyptar frá Agilent Technologies(China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd., og Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. (A, B, C eru notuð hér að neðan til að tákna mismunandi uppsprettur glerhettuglösa, í sömu röð).
1.2HPLC greiningaraðferð
1.2.1Solifenacin succinate og solifenacin free base: litskiljunarsúlan isphenomenex luna®C18 (2), 4,6 mm × 100 mm, 3 µm.Með fosfatbuffi (vegið 4,1 g af kalíumdíhýdrógenfosfati, vegið 2 ml af tríetýlamíni, bætið því við 1 L af ofurhreinu vatni, hrærið til að leysast upp, notið fosfórsýru (pH var stillt á 2,5)-asetónítríl-metanól (40:30:30) sem farsímafasinn,
Mynd 1 Byggingarformúla solifenacin súksínats
Mynd 2 Samanburður á toppsvæðum sömu lausnar af solifenacin súksínati í PP hettuglösum og glerhettuglösum frá þremur framleiðendum A, B og C
súluhitastigið var 30°C, flæðihraðinn var 1,0 ml/mín og inndælingarrúmmálið var 50 ml, greiningarbylgjulengdin er 220 nm.
1.2.2 Rúnsteinssýrusýni: með YMC-PACK ODS-A 4,6 mm × 150 mm, 3 µm súlu, 0,03 mól/L fosfatbuffi (stillt að pH 3,2 með fosfórsýru)-metanóli (92:8) sem hreyfanlegur fasa, flæði hraði 1,0 ml/mín., súluhiti 55 °C og inndælingarrúmmálið var 90 ml.Litskiljun var tekin við 204 nm.
1.3 ICP-MS greiningaraðferð
Frumefnin í lausninni voru greind með Agilent 7800 ICP-MS kerfi, greiningarhamurinn var He mode (4,3mL/mín), RF aflið var 1550W, plasma gasflæðishraði var 15L/mín og burðargasflæðishraði var 1,07ml/mín.Þokustofuhitastigið var 2°C, lyfti-/stöðugleikahraði slímdælunnar var 0,3/0,1 snúninga á sekúndu, stöðugleikatími sýna var 35 s, lyftitími sýna var 45 sekúndur og söfnunardýpt var 8 mm.
Undirbúningur sýnis
Solifenacin súksínatlausn: unnin með ofurhreinu vatni, styrkurinn er 0,011 mg/ml.
1.4.2 Rúnsteinssýrulausn: unnin með ofurhreinu vatni, styrkurinn er 1mg/ml.
1.4.3 Solifenacin lausn: leysið solifenacin succinat upp í vatni, natríumkarbónati var bætt við og eftir að lausninni var breytt úr litlausri mjólkurhvítu var etýlasetati bætt við.Etýlasetatlagið var síðan aðskilið og leysirinn var látinn gufa upp til að gefa solifenasín.Leysið upp viðeigandi magn af solifenacin inetanóli (etanól er m 5% í lokalausninni) og þynnið síðan með vatni til að búa til lausn með styrkleika 0,008 mg/ml solifenacin (með solifenacin súksínatlausninni sem er í lausninni eins og solifenacin einbeiting).
Niðurstöður og umræður
·············································· ··
2.1 Aðsogsgeta HPLC hettuglös af mismunandi tegundum
Dreifið sömu vatnslausninni af solifenacin súksínati í PP hettuglös og 3 tegundir af sjálfvirkum hettuglösum var sprautað með millibili í sama umhverfi og toppflatarmál aðaltoppsins var skráð.Af niðurstöðunum á mynd 2 má sjá að toppflatarmál PP hettuglösanna er stöðugt og það er nánast engin breyting eftir 44 klst. Á meðan toppflatarmál þriggja tegunda glerhettuglösanna við 0 klst. voru minni en PP flösku. , og toppsvæðið heldur áfram að minnka við geymslu.
Mynd 3 Breytingar á toppsvæðum solifenacins, súkkínsýru og solifenacin súksínats vatnslausna sem geymdar eru í glerhettuglösum og PP hettuglösum
Til að rannsaka þetta fyrirbæri frekar, solifenacin, súksínatsýra, Vatnslausnir af solifenacinsýru og súksínati í hettuglösum úr gleri frá framleiðanda Band PP flöskum til að kanna breytingu á toppsvæði með tímanum, og á sama tíma glerið
Þrjár lausnir í hettuglösum voru tengdar með inductively með því að nota Agilent 7800 ICP-MSPlasma massagreiningarmæli fyrir frumefnagreiningu.Gögnin á mynd 3 sýna að inGlass hettuglös í vatnskenndum miðli aðsoguðu ekki súkkínsýru, heldur solifenacinFree basa og solifenacin súksínat.Hettuglös úr gleri aðsoga súksínat.Umfang línasíns er sterkara en solifenacin frjáls basa, í upphafi Solifenacin succinat og solifenacin free base í hettuglösum úr gleri.Hlutföll toppsvæða lausnanna í PP-flöskunum voru 0,94 og 0,98, í sömu röð.
Almennt er talið að yfirborð silíkatglers geti tekið í sig eitthvað vatn, sem sumt vatn blandar saman við Si4+ í formi OH hópa til að mynda silanólhópa Í samsetningu oxíðglers geta fjölgildar jónir varla hreyft sig, en alkalímálmur (s.s. Na+) og jarðalkalímálmjónir (eins og Ca2+) geta hreyft sig þegar aðstæður leyfa, sérstaklega alkalímálmjónir eru auðvelt að flæða, geta skiptst við H+ sem aðsogast á gleryfirborðinu og flytjast yfir á gleryfirborðið til að mynda silanólhópa [3-4].Þess vegna getur H+ styrkur Aukningarinnar stuðlað að jónaskiptum til að auka síanólhópana á gleryfirborðinu.með töflu1 sýnir að innihald B, Na og Ca í lausninni er breytilegt frá háu til lágu.eru súkkínsýra, solifenacin súksínat og solifenacin.
sýni B (μg/L) Na(μg/L) Ca(μg/L) Al(μg/L) Si(μg/L) Fe(μg/L)
vatn 2150 3260 20 Nei Greining 1280 4520
Rúnsteinssýrulausn 3380 5570 400 429 1450 139720
Solifenacin súksínatlausn 2656 5130 380 Engin uppgötvun 2250 2010
solifenacin lausn 1834 2860 200 Engin uppgötvun 2460 Engin uppgötvun
Tafla 1 Frumefnastyrkur solifenacin súksínats, solifenacins og súkkínsýru vatnslausna geymd í hettuglösum úr gleri í 8 daga
Að auki má sjá af gögnum í töflu 2 að eftir geymslu í glerflöskum í 24 klst. hefur uppleyst pH vökvans hækkað.Þetta fyrirbæri er mjög nálægt ofangreindri kenningu
Hettuglas nr. Endurheimtunarhlutfall eftir geymslu í gleri í 71 klst
(%) Endurheimtarhlutfall eftir PH leiðrétt
Hettuglas 1 97,07 100,35
Hettuglas 2 98,03 100,87
Hettuglas 3 87,98 101,12
Hettuglas 4 96,96 100,82
Hettuglas 5 98,86 100,57
Hettuglas 6 92,52 100,88
Hettuglas 7 96,97 100,76
Hettuglas 8 98,22 101,37
Hettuglas 9 97,78 101,31
Tafla 3 Frásogsaðstæður solifenacin súksínats eftir sýrubæti
Þar sem Si-OH á gleryfirborðinu er hægt að sundra í SiO-[5] á milli pH 2~12, á meðan solifenacin kemur fyrir N í súru umhverfi Protonation (mælt pH vatnslausnar af solifenacin succinate er 5,34, pH gildi solifenacins er 5,34). lausn er 5,80), og munurinn á milli tveggja vatnssækinna milliverkana leiðir til aðsogs lyfja á gleryfirborðinu (mynd 3), solifenacin aðsogaðist meira og meira með tímanum.
Að auki fundu Bacon og Raggon [6] einnig að í hlutlausri lausn geta hýdroxýsýrur með hýdroxýlhóp í stöðu miðað við karboxýlhópinn Saltlausnir geta dregið út oxaða kísil.Í sameindabyggingu solifenacin súksínats er hýdroxýlhópur miðað við stöðu karboxýlatsins, sem mun ráðast á glerið, SiO2 er dregið út og glerið veðrast.Þess vegna er frásog solifenacins í vatni enn augljósara eftir saltmyndun með súrsteinssýru.
2.2 Aðferðir til að forðast aðsog
Geymslutími pH
0klst 5,50
24 klst 6.29
48 klst 6.24
Tafla 2 pH breytingar á vatnslausnum af solifenacin súksínati í glerflöskum
Þrátt fyrir að PP hettuglös gleypi ekki solifenacin súksínat, en við geymslu lausnarinnar í PP hettuglasinu myndast aðrir óhreinindatoppar og lenging á geymslutíma eykur smám saman óhreinindatoppsvæðið, sem olli truflunum á greiningu aðaltoppsins. .
Þess vegna er nauðsynlegt að kanna aðferð sem getur komið í veg fyrir aðsog glers.
Taktu 1,5 ml af solifenacin súksínat vatnslausn í hettuglasi úr gleri.Eftir að hafa verið sett í lausnina í 71 klst. var endurheimtarhlutfallið allt lágt.Bættu við 0,1M saltsýru, stilltu pH í um það bil 2,3, út frá gögnum í töflu 3. Það má sjá að endurheimtarhlutfallið fór allt aftur í eðlilegt horf, sem gefur til kynna að hægt sé að hindra aðsogsgeymslutímaviðbrögð við lægra pH.
Önnur leið er að draga úr aðsog með því að bæta við lífrænum leysum.Gerðu 10%, 20%, 30%, 50% metanól, etanól, ísóprópanól, asetónítríl var útbúið í styrkleikanum 0,01 mg/ml í Solifenacin súksínatvökva.Ofangreindar lausnir voru settar í gler hettuglös og PP hettuglös, í sömu röð.Við stofuhita Stöðugleiki þess var rannsakaður sýnir.Rannsóknin leiddi í ljós að of lítið af lífrænum leysi gæti ekki komið í veg fyrir aðsog, en of mikið af lífrænum leysi mun leiða til óeðlilegrar toppforms aðaltoppsins vegna leysisáhrifa.Aðeins má bæta við hóflegum lífrænum leysum til að koma í veg fyrir að súrsteinssýra Solifenacin aðsogast á gler, bæta við 50% metanóli eða etanóli eða 30% ~ 50% asetónítríl getur sigrast á veikum samskiptum milli lyfsins og yfirborðs hettuglassins.
PP hettuglös Gler hettuglös Gler hettuglös Gler hettuglös Gler hettuglös
Geymslutími 0h 0h 9.5h 17h 48h
30% asetónítríl 823,6 822,5 822 822,6 823,6
50% asetónítríl 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
30% ísóprópanól 829,2 823,1 821,2 820 806,9
50% etanól 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50% metanól 835,8 825 825,6 825,8 823,1
Tafla 4 Áhrif mismunandi lífrænna leysiefna á aðsog glerflaska
að solifenacin súksínat sé helst haldið í lausn.Tafla 4 tölur
Sýnt hefur verið fram á að þegar solifenacin succinat er geymt í hettuglösum úr gleri skal nota
Eftir að lífræna leysislausnin í dæminu hér að ofan hefur verið þynnt, er súkkínatið í glerhettuglösunum.Hámarksflatarmál linasíns innan 48 klst. er það sama og hámarksflatarmáls PP hettuglassins eftir 0 klst.Milli 0,98 og 1,02 eru gögnin stöðug.
3.0 niðurstaða:
Mismunandi tegundir af hettuglösum úr gleri fyrir veikburða basa efnasamband súrsteinssýru Solifenacin mun framleiða mismunandi aðsogsstig, aðsogið er aðallega af völdum víxlverkunar prótónaðra amínhópa við frjálsa silanólhópa.Þess vegna minnir þessi grein lyfjaprófunarfyrirtæki á að við vökvageymslu eða greiningu, vertu viss um að fylgjast með tapi lyfsins, hægt er að rannsaka viðeigandi pH þynningarefnis eða viðeigandi pH þynningarefnis fyrirfram.Dæmi fyrir lífræn leysiefni til að forðast samspil grunnlyfja og glers, til að draga úr hlutdrægni í gögnum við lyfjagreiningu og afleidd hlutdrægni við rannsókn.
[1] Nema S, Ludwig JD.Lyfjaskammtaform – lyf í æð: bindi 3: reglugerðir, staðfesting og framtíð.3. útg.Crc Press;2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] El-Shamy TM.Efnaþol K2O-CaO-MgO-SiO2 gleraugu, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] El-Shamy TM.Hraðaákvarðandi skrefið í dealkalization silíkatglera.
Phys Chem Glass 1973;14:18-19.
[5] Mathes J, Friess W. Áhrif pH og jónastyrks á IgG aðsogsblöðrur.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Bacon FR, Raggon FC.Kynning á árás á gler og kísil af Citrateand
Aðrar anjónir í hlutlausri lausn.SULTA
Mynd 4. Víxlverkun á milli prótónaða amínóhóps solifenacins og aðgreindra silanólhópa á gleryfirborðinu
Birtingartími: 26. maí 2022